本期为大家带来的是病毒学领域的研究进展，希望读者朋友们能够喜欢。

1.Nat Commun：挑战常规！揭示致命性尼帕病毒的组装秘密

doi:10.1038/s41467-018-05480-2.




在一项新的研究中，来自加拿大英属哥伦比亚大学和美国康奈尔大学的研究人员发现致命性的尼帕病毒（Nipah virus）和其他的类似病毒以一种更加随意的方式进行自我组装。这一发现可能允许科学家们开发出更有效的疫苗和排除很多抵抗这些病毒的方法。相关研究结果近期发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“A stochastic assembly model for Nipah virus revealed by super-resolution microscopy”。论文通信作者为英属哥伦比亚大学化学教授Keng Chou。

这些研究人员利用英属哥伦比亚大学开发出的一种超分辨率显微镜观察这些病毒是否真正地按照科学家们猜测的方式进行组装。

Chou说，“我们研究了数百张图片，而且我们不能够找到任何支持当前组装模型的图片。 对其中的一些致命性病毒而言，它们的复制过程实际上并没有人们想象的那么复杂。”

尼帕病毒是一种“包膜”病毒，它从被感染的宿主细胞中获得外层包装，就像导致流感、狂犬病、麻疹和艾滋病的病毒一样。在人类和动物中，尼帕病毒能够导致严重疾病和致命性的脑肿胀。东南亚每年爆发的疫情导致40％～90％的尼帕病毒感染者死亡。2018年，在印度的19名尼帕病毒感染者中，仅两人存活下来。

尼帕病毒有三种结构蛋白：一种提供结构支持的基质蛋白，以及两种能够让这种病毒与宿主细胞结合并融合在一起的包膜蛋白。科学家们认为，基质蛋白“招募”包膜蛋白，发出某种信号，这样它们就能够在细胞膜上连接在一起，从而成为一种功能性的病毒。人们试图找出这一信号，以便希望找到破坏这个过程的方法。

然而，Chou和他的团队观察到包膜蛋白倾向于随机地散布在细胞膜上。他们如今相信当这些蛋白被整合到病毒中时，它们是随意地被获取的。这会比之前设想的更快地产生病毒颗粒，但是许多基质蛋白根本不会获取这些包膜蛋白，因而就不会成为功能性的病毒。

这一观察结果对疫苗接种（不仅是抵抗尼帕病毒，而且还潜在地抵抗流感病毒、HIV和其他的包膜病毒）产生影响。疫苗通过让人接触少量经过修饰的病毒或病毒蛋白来起作用。当前，还没有批准用于人体使用的尼帕病毒疫苗。正在开发的潜在策略之一是使用病毒样颗粒来刺激免疫反应，其中病毒样颗粒是模拟病毒的基于蛋白的结构。

论文作者、英属哥伦比亚大学化学系博士后研究员Qian Liu说，“如果一种疫苗含有大量的仅拥有基质蛋白但不拥有包膜蛋白的病毒样颗粒，那么它就不会对辅助病毒入侵宿主细胞所*的蛋白产生强烈的免疫反应。如果我们找到一种方法从这种混合物中排除这些非功能性颗粒，那么疫苗就可能变得更加有效。”



2.Science：数学模型可提前两年预测病毒暴发疫情

DOI: 10.1126/science.aat6777




肠病毒是世界上威胁儿童健康的为严重的病原微生物之一，进美国境内每年受到该病毒感染的儿童数量就达到了5000万人。近来自伦敦huang家学院的研究者们鉴定出了肠病毒爆发的起因，这一发现或许有助于公共健康工作者们提前两年预测疫情的发生。相关结果发表在近一期的《Science》杂志上。

能够感染人体的肠病毒数量有100多种，引发的症状也各不相同，包括慢性感冒，喉咙疼痛，发烧以及一些严重的症状，例如脑膜炎等。

该疾病的发生高峰在于夏秋之交，尽管目前还没有有效的治疗手段，但已经有一种疫苗可供使用。

近年来肠病毒疫情爆发十分频繁，2014年一类肠病毒毒株造成了美国严重的儿童呼吸道感染，波及人群达到了100万人。中国每年也有大量儿童出现手足口病的感染。

在这项研究中，坐姿和们发现特定类型的肠病毒的爆发是受到当年儿童出生数量以及长期免疫力的产生水平影响的。当儿童受到特定类型肠病毒感染之后，往往会产生针对该种类型病毒的免疫力。研究者们发现每一次疫情爆发之后都存在一定的时间间隔：从疫情开始到结束不断有新生儿受到影响，当疫情结束之后，下一批新生儿没有受到该病毒的波及，则会在后续的时间中再次受到感染，此时就会出现新一波的疫情。

利用数学建模的手段，作者对过去2000年搭配2014年爆发的20次常见的肠病毒疫情进行了摸索。通过监测，作者发现这一模型能够准确预测2015-2016年的疫情的发生。

基于这一结果，研究者们认为利用这一模型能够提前预测未来将会到来的疫情，从而帮助公共健康领域的人员今早制定相关方案。


3.PLoS Pathog：人体免疫系统抵抗埃博拉病毒的机制

DOI: 10.1371/journal.ppat.1007204




根据近由来自得克萨斯大学医学系、范德堡大学以及Ragon研究所的研究者们发表在近一期《Plos Pathogen》杂志上的一篇文章，通过结合两类靶向埃博拉病毒不同位点的人源抗体，能够起到进一步杀伤病毒的效果。这一结果揭示了人体免疫系统抵抗病毒感染的机制，而且有助于开发新型的基于抗体的治疗手段。


在这项研究中，作者提取了来自于不同埃博拉病毒感染存活者体内的单克隆抗体，并且分析了这些抗体各自的抗病毒能力。靶向糖基化“帽子”或者病毒糖蛋白基部区域的抗体具有不同的效应。例如，靶向糖基化帽子的抗体能够抑制病毒与细胞表面的结合，细胞-细胞之间传递以及病毒颗粒的失望。而靶向基部区域的抗体分子则能够激活NK细胞，以及促进单核细胞以及中性粒细胞摧毁被感染的细胞。

总之，这些发现表明不同类型的抗体分子能够通过不同的机制发挥功能，并且能够在同时存在的情况下起到协同效应。根据作者们的说法，“鸡尾酒”式的组合抗体疗法或许是未来相关疗法的发展方向。

“目前通过抗体鸡尾酒疗法治疗埃博拉等病毒的感染是利用了不同类型抗体靶向不同位点的特点，我们的研究者表明这种不同的靶点会引起不同的后续生物学效应。因此为鸡尾酒疗法的有效性提供了证明”。


4.PLoS Pathog：狂犬病毒感染神经细胞的机制




为了成功地感染宿主，狂犬病毒需要进入神经元胞体中进行复制。

在近发表在《Plos Pathogen》杂志上的一篇文章中，来自普林斯顿大学的研究者们发现狂犬病毒相比其它侵染神经元的病毒存在很大区别，而且能够被一类治疗痢疾的药物阻断其侵染活性。

大部分病毒仅仅在宿主免疫系统受限的时候偶然入侵神经系统，但一些特异性病毒则能够靶向识别神经元细胞并进行复制与侵染。狂犬病毒在宿主被咬伤之后传播进入肌肉组织，之后进入肌肉组织附近的神经元末梢。之后，病毒能够传播到整个运动神经元系统以及唾液腺中。

“进入神经元胞体并非是一个被动的过程，而是需要神经元马达蛋白以及微管线路的配合”，该研究的作者，来自普林斯顿大学神经学研究所的分子生物学教授Lynn Enquist说道：“病毒颗粒需要神经元轴突的配合，否则将无法在细胞间传播”。

在这项研究中，作者用荧光蛋白对狂犬病毒进行标记，并且进行神经元感染。与其它病毒不同，作者发现干扰素并不会影响狂犬病毒的转运，其中原因可能是由于病毒颗粒在转运过程中是包裹在胞内体中的。

此外，作者发现一类叫做Emetine的蛋白质合成抑制剂能够阻断狂犬病毒从神经元末梢向胞体的转运。

下一步，作者希望了解该药物是如何破坏狂犬病毒的胞内转运过程的。这一机制的解释或许能够为开发治疗狂犬病的药物提供新的方法。


5.Nat Commun：广谱性流感病毒抗体疫苗新进展

DOI: 10.1038/s41467-018-05482-0




根据近来自宾夕法尼亚大学医学院的研究者们做出的研究成果，一类广谱的流感病毒疫苗有望保护人们免受世界上大多数流感病毒的感染。

这一疫苗前体的相关研究发表在近一期的《Nature Communications》杂志上，该研究所开发的抗体能够靶向流感病毒表面的HA蛋白，从而起到保护销售免受感染的效果。

尽管目前针对流感病毒的季节性疫苗的使用已经十分广泛，但流感病毒每年仍然会造成数以百万的感染以及数十万的住院病例发生。每年因此死亡的人数也达到了数万人。与以往的季节性疫苗不同，这一疫苗具有“一次接种，终身保护”的效果。


6.PLoS Pathog：揭示奥罗普切病毒在人细胞中的复制机制

doi:10.1371/journal.ppat.1007047.




人们对来自病毒科Peribunyaviridae的病毒复制机制知之甚少。从公共卫生的角度来看，它们是重要的病原体。在巴西，在病毒科Peribunyaviridae中，仅奥罗普切病毒（Oropouche virus）感染引起疾病，而导致出血热的拉克罗斯脑炎病毒（La Crosse encephalitis virus）和克里米亚刚果病毒（Crimean Congo virus）在世界其他地区流行。此外，这个病毒科的其他一些成员在牛群中引发疾病。

奥罗普切病毒感染的症状类似于登革热病毒感染引起的登革热，主要包括关节疼痛、关节痛、眼后疼痛和高烧。与登革热不同之处在于，在大约一半的奥罗普切病毒感染病例中，这种疾病在症状改善之后复发。

奥罗普切病毒是由一种被称作Culicoides paraenses的蠓科小蝇传播的。据估计，在巴西亚马逊地区的村庄和城镇爆发了50万例病例，但是这种病毒也已出现在该国的其他地区。专家们认为它是一种新出现的病毒。

这种疾病肯定被低估了，这是因为它经常与其他的虫媒病毒混淆在一起。此外，体外实验已表明奥罗普切病毒能够感染小鼠和仓鼠中的神经元。令人担忧的是，科学家们并不知道从长远来看，这种病毒感染是否会对神经系统造成损伤和造成多大的损伤。这种病毒似乎能够感染多种类型的细胞。换言之，它成功地与位于人细胞表面上的不同受体相互作用。但是，迄今为止，人们并不知道这些受体的身份。

在一项新的研究中，为了研究奥罗普切病毒在人细胞中的复制机制，来自巴西圣保罗大学和德国图宾根大学医院的研究人员利用源自人宫颈癌细胞的HeLa细胞在体外开展实验。一旦这些细胞被奥罗普切病毒感染，这种病毒就开始产生招募宿主ESCRT蛋白复合物到高尔基体外膜上的蛋白。ESCRT蛋白复合物随后推压高尔基体外膜，导致它破裂，从而携带着病毒基因组进入高尔基体中。因此，这种病毒在高尔基体内复制。随后可能发生的情况是在一段时间后，发生变化的充满着病毒的高尔基体与细胞膜融合，从而将这些病毒释放到胞外基质中。相关研究结果近期发表在PLoS Pathogens期刊上，论文标题为“ESCRT machinery components are required for Orthobunyavirus particle production in Golgi compartments”。论文通信作者为圣保罗大学的Eurico Arruda和Luis L. P. daSilva。

已知其他的病毒也会招募ESCRT蛋白复合物用于复制。比如，作为导致艾滋病的病原体，HIV利用ESCRT蛋白复合物跨过将胞外基质和胞内基质分隔开的细胞膜。然而，在这项新的研究中，这些研究人员发现奥罗普切病毒通过招募ESCRT蛋白复合物侵入高尔基体中进行复制的新机制。

高尔基体是由一系列堆叠在一起的膜和囊泡组成的，它的主要功能是加工、储存和分送核糖体中产生的蛋白。daSilva说，“我们并不确切地知道对高尔基体的劫持是如何影响宿主细胞的，但是HeLa细胞在遭受感染大约36小时后死亡。”

在之前的一项研究中，Arruda及其团队证实奥罗普切病毒产生一种被称作NSs的蛋白，这种蛋白诱导宿主细胞凋亡。Arruda说，“这种蛋白不是这种病毒结构的一部分，而且我们不知道通过细胞凋亡杀死宿主细胞如何有益于这种病毒，但它可能是一种防御机制的结果。分离出的NSs蛋白能够导致细胞凋亡，比如，它可能被用来杀死肿瘤细胞。”

潜在靶标

在这项新的研究中，这些研究人员在实验室中对HeLa细胞进行基因操纵，使得它们不再表达一种重要的被称作Tsg101的ESCRT蛋白。为此做到这一点，他们采用了RNA干扰技术，即一种通过导入短RNA序列到细胞中来阻断基因表达的方法。

daSilva说，“这种干预使得HeLa细胞更强有力地抵抗奥罗普切病毒感染。它们需要更长的时间才能死亡，而且具有更少的病毒载量。已存在抑制Tsg101的实验性药物，而且我们如今要测试它们抵抗奥罗普切病毒感染的能力。”他补充道，鉴于Tsg101在人细胞的正常功能中起着关键的作用，因此可能无法使用抑制它或其他的ESCRT蛋白的药物来治疗患者。毕竟，不良副作用的风险可能是相当大的。

这些研究人员计划确定奥罗普切病毒产生哪些蛋白来招募ESCRT复合物。daSilva说，“它们可能也是值得探究的阻止这种感染的潜在靶标。”


7.Lancet Global health：轮状病毒疫苗能够降低新生儿死亡率

DOI: 10.1016/S2214-109X(18)30314-0




近一项研究发现轮状病毒疫苗能够降低马拉维农村地区儿童34%因腹泻死亡的机率。

这项研究是由来自利物浦大学等研究机构的科学家们共同完成的。他们提供群体苏hi平的证据表明轮状病毒疫苗能够挽救低收入国家的人群的生命。

这一发现发表在《The Lancet Global Health》杂志上，文章结果强调了WHP对于使用轮状病毒

该研究的作者之一，来自利物浦大学公共疫苗研究中心的教授Nigel Cunliffe称：“轮状病毒目前仍是导致亚非国家儿童或新生儿腹泻以及死亡的主要原因。我们的发现表明，通过对儿童群体进行疫苗接种，能够有效预防疾病以及死亡风险”。


轮状病毒是导致新生儿以及儿童腹泻型疾病的主要原因。尽管目前卫生条件有了明显提升，2013年因轮状病毒感染而死亡的儿童数量仍达到了215000，其中非洲地区的死亡数量达到了121000。过去五年内，在Gavi的支持下，非洲地区的儿童接种轮状病毒疫苗步入常态。

在这项研究中，作者发现了人群疫苗接种率与死亡率降低之间的直接联系。这一发现表明通过接种疫苗能够有效提高中低收入国家的儿童的生存率。


8.Cell Host & Micro：人类肠道微生物组或能影响机体对轮状病毒的反应

DOI: 10.1016/j.chom.2018.07.005




在一项对健康成年男性的概念验证研究中，来自荷兰的研究人员通过研究发现，利用抗生素来操控微生物组或能影响机体对口服轮状病毒疫苗的反应，尤其研究人员还发现，相比疫苗接种前未进行抗生素疗法的个体而言，接受抗生素疗法的个体机体中能表现更高水平的病毒披发现象（viral shedding），相关研究结果刊登于杂志Cell Host & Microbe上，研究者指出，改变肠道微生物组或能影响机体对疫苗的免疫原性。

研究者Vanessa Harris说道，疫苗中的减毒活体病毒能在接受抗生素治疗的受体机体中以更高水平进行复制，这就意味着会有更高水平的病毒脱落，而此前研究结果表明，发生较高水平病毒脱落的儿童常常能因接种疫苗而得到更高水平的保护作用。研究人员想通过研究观察是否微生物组与疫苗的接种效力直接相关，如果是这样的话，那么研究人员或许就能利用机体微生物组来改善对疫苗的反应效力。

每年轮状病毒都会导致20万儿童死亡，其是引发儿童因腹泻死亡的主要原因之一，此前研究结果表明，疫苗能帮助儿童有效抵御轮状病毒感染，但在低收入国家中或许表现并不太好，其中的原因研究人员并不清楚。这项研究中，研究人员对63名健康成年男性进行研究，将其随机分为两组，其中一组研究对象服用广谱抗生素（万古霉素/环丙沙星/甲硝唑），即能杀灭所有细菌；而另外一组服用窄谱抗生素（万古霉素）；研究人员设置了一组不接种疫苗的治疗组，当进行抗生素疗法和疫苗接种后，研究人员评估了参与者机体的抗体反应和病毒脱落/披发（viral shedding）状况，结果表明，三个治疗组的参与者机体中并未出现抗体水平的差异，而窄谱抗生素组的个体机体中早期疫苗接种效应出现了略微地增加。相比对照而言，抗生素治疗组参与者机体中都出现了较高水平的病毒脱落/披发现象。

此前研究中，研究人员发现，对轮状病毒疫苗有良好免疫力的婴儿肠道中含有特殊的细菌，本文研究中，研究人员加入了万古霉素，他们想通过研究观察是否参与者机体中某些微生物菌群能够进行复制（得到与此前研究相一致的结果）。研究者Harris指出，肠道中的细菌和病毒与机体肠道的免疫系统之间存在着一种神奇的相互作用，机体肠道中的微生物会不断进化发展，肠道中的病毒很可能会利用肠道菌群或免疫反应来为自己谋利，抑或者是特殊的细菌能帮助轮状病毒复制，也有可能是抗生素会改变肠道菌群，从而诱发一些对病毒有利或不利的免疫反应。

研究者认为，理解细菌、病毒和人类机体免疫系统三者之间的复杂关系对于未来进行疫苗学研究非常重要。后研究者强调，本文研究工作并没有提倡在婴儿或儿童中使用抗生素来促进其对轮状病毒产生反应，本文研究结果或是研究人员进行后续研究的一个起点，未来研究人员希望通过进行更为深入的研究，通过改变机体肠道微生物组来改善机体对疫苗的反应，并且有效预测低收入国家中儿童对轮状病毒疫苗所产生的反应。（生物谷）